作者：欧阳文

脑老化概况

科学抗衰的最新突破

2023年，《Cell》杂志提出了衰老的九大标志，主要包括：细胞内信号改变、基因组不稳定、端粒长度缩短、表观遗传学改变、蛋白质聚集沉淀、营养感知失调、线粒体功能障碍、细胞衰老以及干细胞衰竭。

面对复杂的衰老机制，科学界正不断探索延缓甚至逆转衰老的突破口。以下是几项值得关注的前沿研究：Zhou Z等人于2023年在Science发表的实验研究显示，人工合成的基因振荡器可有效抑制细胞衰老，并显著延长细胞寿命。Schroer AB等人在Nature发表的研究表明，与老年个体相比，幼鼠及年轻人的血浆中血小板衍生趋化因子PF4（CXCL4）水平更高，全身性给予外源性PF4可有效减少老年小鼠海马区域的神经炎症，促进突触可塑性相关分子的表达，并改善认知功能。因此，血小板衍生因子被视为潜在的抗炎及认知保护治疗靶点。在2023年，一项刊登于Nature Aging的研究运用基于图神经网络的机器学习模型，对超过80万种化合物进行了虚拟筛选，最终鉴定出三种能够高效、选择性清除衰老细胞的小分子候选药物，为抗衰老干预策略的开发提供了新的方向。同年，中国科学院在《Cell》发表的一项动物研究发现，长期服用二甲双胍可对食蟹猴的DNA产生显著的抗衰老效应。研究表明，二甲双胍通过激活抗氧化相关转录因子Nrf2，展现出卓越的神经保护作用，能够维持大脑结构并提升认知能力。

然而，在全球步入老龄化社会的背景下，老年人的年龄界限应如何界定？一项在2024年发表于Nature Aging、针对英国和中国人口的大型纵向研究重新定义了衰老，提出当代70岁的生理状态相当于过去的60岁。同样，大脑的衰老也存在关键的“断崖式”变化阶段。Xiong Y等人于2023年发表于《自然》杂志子刊的研究指出，中年（寿命的后1/3）以及整体寿命的后1/10是两个关键的大脑衰老转折点。若以80岁为预期平均寿命计算，大脑衰老约从54岁开始，而72岁时加速恶化。

老年认知障碍流行病学研究现状

我国贾建平教授团队所开展的流行病学研究计算了中国痴呆症及轻度认知功能障碍（MCI）的患病率。数据显示，在60岁及以上的老年人群中，患有痴呆症的人数约为1,507万（95%CI：14.53~15.62），其中阿尔茨海默病（AD）患者为983万人（9.39~10.29），血管性痴呆患者为392万人（3.64~4.22），其他类型痴呆患者为132万人（1.16~1.50）。此外，不同地区的痴呆患病率存在显著差异，北部地区为6.3%（5.9~6.6），南部地区为4.7%（4.4~5.1），而西部地区则高达7.5%（7.0~7.9）。

轻度认知功能障碍（MCI）是一种介于正常衰老与痴呆症之间的过渡状态，患者虽存在主观或客观的记忆或认知损害，但日常生活能力尚未明显受损，尚未达到痴呆的诊断标准。早期筛查与干预对于降低痴呆发病率、改善老年人生活质量至关重要。在46,011名研究参与者中，7,125人（15.5%）被诊断为MCI，因此推算出全国60岁及以上人群MCI的总体患病率约为15.5%，相当于约3,877万人。MCI患病率随年龄增长而上升，60~69岁人群患病率为11.9%（11.5~12.3；约1,777万人），70~79岁人群为19.3%（18.6~20.0；约1,353万人），80~89岁人群为24.4%（23.2~25.6；约646万人），而90岁及以上人群的MCI患病率更是高达33.1%（29.2~37.2；约101万人）。

人工智能或成为解读大脑的新工具

笔者研究团队针对海马体积萎缩的老年患者开展了临床研究，发现海马萎缩程度可指示患者认知功能的变化，且海马体积与Z评分呈负相关，老年病人认知功能储备低下是POCD发生的基础（J Anesth，2013）。

McGilvray A在2016年发表于Nature的评论性文章中提到，年轻和年老的非人灵长类动物的神经元具有相似数量的树突，年轻的神经元被许多形状各异的树突棘所覆盖，但年老动物的每个树突上的树突棘较少，尤其是细长型树突棘丢失严重。Attarpour A等人在2025年提出了一种基于人工智能的神经元群体绘图方法——ACE（Artificial Intelligence-Based Cartography of Ensembles），该方法能够精准解读大脑功能网络，其主要优势包括：①全脑范围精准分析：自动检测和映射活跃神经元，解析大脑功能网络。②无偏探索神经元群体：发现传统方法难以识别的神经元集群。③跨个体比较：研究不同实验个体或患者间的神经活动差异。ACE同样可以应用于神经疾病研究，帕金森病、阿尔茨海默病和抑郁症等疾病通常涉及特定神经元群体的异常活动，而ACE的精准绘图能力可在以下3个方面提供帮助：①早期检测神经元病变：识别异常活动的神经元，发现疾病早期特征。②追踪疾病进程：监测神经网络如何随疾病发展而变化。③优化治疗方案：评估药物或干预措施对神经元活动的影响，提高精准医疗效果。

老化对脑功能与认知功能的影响

随着年龄的增长，认知能力会出现一系列变化，主要表现为归纳推理、空间定向、感知速度、数字能力、语言能力、言语记忆及信息处理速度的下降。Tonoki A等人在2012年发表于美国国家科学院院刊（PNAS）的研究指出，衰老对短期记忆和中长期记忆造成显著损伤。而大脑功能连接的下降损害围术期神经认知功能，使手术患者在术后更容易出现认知障碍。术后谵妄与3个月后整体功能连接强度的下降密切相关，而即使未发生术后谵妄，功能连接的减弱仍然与认知能力下降有直接关系。因此无论是否出现谵妄，手术对大脑功能的影响都不容忽视（Br J Anaesth，2020；Br J Anaesth，2023）。

脑老化高危患者的病史筛查

脑脆性与围术期风险

术前合并认知功能障碍不仅与术后并发症、谵妄、认知功能进一步恶化及死亡率上升密切相关，而且伴随术后住院时间延长和医疗费用增加。因此，术前对患者认知功能的精准评估具有重要的临床意义。脑老化导致脑功能储备下降，使大脑更易受到手术及围术期应激的影响，导致脑脆性增加。基于《中国老年患者围术期脑健康多学科共识（2019版）》对术前认知功能障碍相关疾病及其发生率的总结，笔者将这些疾病病史归纳为直接和间接两大类。

慢性疾病对脑老化的影响

脑年龄提前不仅常见于许多脑部疾病，还在非脑部疾病的患者也表现明显。Tian YE 等人在2023年发表于Nat Med的研究报告指出，有16种慢性疾病可从原发病器官引发衰老并延伸到多个系统，影响整体的生物年龄。研究还表明，身体年龄与多种生活方式、环境因素、端粒长度及死亡风险密切相关，并可有效预测个体的生存时间（曲线下面积AUC=0.77）和过早死亡风险（AUC=0.86）。

在评估脑老化时，需特别关注患者的心血管风险评分。一项发表于JAMA Neurol的前瞻性纵向队列研究发现，患者69~71岁时的脑白质高信号体积（WMHV）与全脑体积较小这两项因素与成年早期的高血管风险事件有关，且其相关性在36岁时的Framingham心脏研究-心血管风险评分（FHS-CVS）影响最强。因此，脑卒中风险评估在临床实践中至关重要，除常见的高血压、糖尿病、心脏病和高脂血症等高危因素外，影像学检查也是预测脑卒中风险的重要工具。目前，临床上最常用的方法包括头部磁共振血管造影（MRA）和头颈部CTA检查，以评估血管狭窄及脑血流状况。

此外，SantistebanMM等人在2024年发表于Hypertension的综述指出，尽管抗高血压治疗已有诸多进展，但长期高血压仍然是脑血管疾病及痴呆风险增加的重要原因。长期血压升高可导致脑血管结构变化，如血管壁结构性改变、动脉粥样硬化斑块形成、脂肪变性及微血管损伤，这些病理过程均可引发白质病变，进一步加速脑老化及认知功能衰退。

术前脑老化高危患者的深度评估

评估量表在脑老化患者中的应用

美国外科医师学会（ACS）和美国老年医学学会（AGS）在其制定的老年人术前评估指南及术后谵妄指南中均建议，医护人员应在术前对老年患者进行认知功能评估。术前认知评估的工具是系列认知量表，其特点是准确性高，但耗时较长，通常需要约40分钟完成。通常依据标准差（SD）下降的程度来进行判断：当其中两项或两项以上的测验分数下降≥1SD时，可诊断为MCI；若下降≥1.5SD，则可判定为中度认知功能障碍；若下降≥2SD，则属于重度认知功能障碍。

国际围手术期神经毒性工作组也在其发布的临床实践推荐中指出，评估中枢神经系统（CNS）的基线功能是一个复杂的过程，在术前的常规临床检查中进行长时间的神经心理评估既不现实，也不合适。因此，该工作组建议采用简短量表进行术前认知功能筛查。ACS同样在其指南中指出，对于无认知障碍或痴呆病史的患者，应当详细询问病史并进行简短的认知评估，例如Mini-Cog量表。而若是Mini-Cog量表评估结果提示患者存在认知功能损害，则应考虑将患者转诊至初级保健医生、老年病学家或精神健康专家处接受进一步评估。

脑影像学检查在脑老化患者中的应用

前文也已提到，笔者团队应用MRI对老年患者的海马体积进行测量，发现较小的海马体积与术后认知功能下降的风险增加相关，且海马体积对神经心理评估结果有很大影响，与神经心理评估（Z评分）呈负相关，认为MRI测量海马体积可作为预测POCD的指标。

Grady CL等人的研究则利用血氧水平依赖功能磁共振成像（BOLD-fMRI）探讨了年轻人与老年人静息状态与任务状态下fMRI信号变异性的差异。结果表明，年轻人在静息状态与任务状态之间BOLD信号变异性增加，而老年人的BOLD变异性显著降低，且大脑区域的调动能力受限。可以认为BOLD信号的变异性与认知表现相关，可能影响其认知功能。

Galiano A等人在2020年发表于Brain Imaging Behav的研究使用了动脉自旋标记技术（ASL）测量一组认知正常的老年受试者和一组认知正常的年轻受试者在静息状态下脑血流（CBF）和内在连接对比度（ICC）的整体和体素差异，结果发现衰老会影响CBF-ICC耦合，导致CBF与内在功能连接之间的关系中断，这可能是由于神经血管失调造成的。

Ohene Y等人在2020年发表于Magn Reson Med的研究则指出，血脑屏障（BBB）功能障碍是导致与年龄相关的认知衰退的功能衰竭的重要组成部分。BBB功能的损害被认为是阿尔茨海默病等神经退行性疾病的早期特征，目前通过非侵入性MRI技术可以检测到BBB的水通透性变化。BBB的通透性随着年龄增长而变化，并且AQP4蛋白会出现上调，未来对BBB状态的评估可能为脑老化患者的早期干预提供新方向。

此外，PET-CT技术也可用于轻度认知障碍（MCI）患者的评估。研究表明，MCI患者与AD患者在额叶、颞叶和顶叶等大脑区域的代谢活动显著下降。代谢从高到低如图所示，依次为蓝、绿、黄、橙、红。

改善认知的多重路径
    Feng X等人在2020年发表于Neurobiol Aging的研究将1万多例健康个体的大脑MRI数据与深度学习技术相结合，建立了一个大脑年龄预测模型。该模型所预估的大脑年龄可以作为预测患者认知能力下降及各种神经系统疾病的宝贵生物标志物。

目前，改善患者认知能力的策略多种多样，主要包括：改善淀粉蛋白β蓄积、改善Tau蛋白代谢、增加突触蛋白的表达、改善血管功能、降低炎症因子水平、降低皮质醇浓度、调节患者情绪、以及改善中枢胰岛素敏感性。笔者研究团队所开展的一项研究也发现，鼻腔内胰岛素给药可降低老年代谢综合征患者POCD的发生率，减轻外周炎症水平。那么改善外周代谢的方式可提高患者外周胰岛素敏感性，减少能量摄入，增加能量消耗。同时也能改善如下情况：年龄相关的认知减退、阿尔兹海默症相关认知减退、2型糖尿病患者的认知功能下降、保护缺血性脑卒中的神经功能、轻度认知功能障碍患者的认知功能、逆转糖尿病母亲后代的中枢病理和认知障碍、老年患者围术期神经认知障碍。

脑老化患者深度评估的挑战与展望

Moguilner S等人在2024年开发了一种基于EEG（脑电图）和fMRI的大脑年龄深度学习架构，利用“脑时钟”精准量化个体的实际年龄与大脑年龄之间的差异。研究发现，该差异受到地理环境、社会经济因素、性别及神经退行性疾病等多种因素的影响，并能有效识别AD和MCI等高风险患者。因此，若要进一步推动这一领域的发展，笔者认为建设标准化数据库至关重要，需要积累多中心、多病种的EEG麻醉数据集。此外，多模态融合是未来的核心方向，结合fMRI、PET等影像技术，可更全面地揭示麻醉对大脑功能的影响。同时，跨学科合作将成为关键挑战，医工结合的深入发展将推动科研产出，提高麻醉监测与治疗的精确度。多模态数据的综合研究也将为探索麻醉及老化机制提供更广阔的视角。

脑老化高危患者的术前干预

居家认知功能训练

在常规医疗措施之外，维持和训练居家认知功能对于老年人尤为重要，主要包括五个方面：记忆力训练、定向力训练、语言交流能力训练、视空与执行能力训练以及计算能力训练。步态与神经肌肉功能的变化也是老年认知与生理衰退的重要指标。Rezaei A等人发表于PloS One的研究表明，人的步态参数并不会随着年龄增长而显著改变，但膝盖力量、握力以及多个平衡参数则会随年龄增长显著下降。其中，单足站立时间受年龄影响最大，能够作为评估老年患者神经肌肉老化的可靠标准，并且这一标准不受性别因素的影响。

预防性应用鼻内胰岛素

Yang M等人开展的一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验发现，从手术前第3天到术后第5天，每天使用胰岛素鼻内喷雾剂的患者，其术后谵妄的发病率和严重程度显著降低。此外，2015年发表在Diabetes上的一项随机对照试验评估了鼻内胰岛素对2型糖尿病老年人静息状态大脑功能连接的急性影响。研究结果显示，鼻内胰岛素注射后，糖尿病患者的海马区与内侧额叶皮质（MFC）之间的静息状态连接增强，提示其可能改善大脑功能连接，并对认知能力产生积极影响。综合而言，认知功能的维持不仅依赖日常训练，医学研究也在不断探索有效的干预措施，如步态评估和鼻内胰岛素的应用，为老年人群的健康管理提供了新的方向。

    小结  围术期及日常认知功能管理已成为神经科学与麻醉学交叉领域的重要前沿课题。基于MRI、EEG、fMRI及深度学习技术的研究不断拓展，对脑老化的精准评估和个性化干预提供了革命性的视角。多学科协作、标准化数据库建设与智能化分析技术的深度融合，正推动认知健康管理迈向精准化、个体化新时代。未来，如何借助前沿科技优化麻醉管理、降低围术期认知损害风险，并促进老年群体的长期脑健康，将成为医学界亟待攻克的关键课题。