【摘要】伤害性感觉神经是感觉神经系统中专门感受伤害性刺激,传导疼痛信号的神经元。大量研究指出伤害性感觉神经不仅传导疼痛,也参与调节炎症反应。伤害性感觉神经被有害刺激激活后其神经末梢会释放神经肽、神经递质,以此来调节固有免疫细胞和获得性免疫细胞的功能。伤害性感觉神经元可调控机体感染性炎症反应,其通过调节树突状细胞和T细胞功能来抵抗白色念珠菌侵袭。与之相反的是伤害性感觉神经会下调机体对革兰氏阳性细菌的免疫反应。伤害性感觉神经也能调节非感染性自身免疫性炎症反应,以缓解疼痛作为目标的治疗手段,也可以有效减轻该类炎症。

【关键词】伤害性感觉神经;炎症;免疫调节

伤害性感觉神经广泛分布于皮肤、关节、呼吸道、消化道等外周组织,是感觉神经系统中专门感受伤害性刺激,传导疼痛信号的神经元。在炎症反应过程中伤害性感觉神经元感受温度、化学、机械等刺激,由其产生的疼痛感觉被认为是炎症反应的特征症状之一。而近年来越来越多的研究指出伤害性感觉神经不仅传导疼痛,也参与调节炎症反应。本文就其调节机制、感染性炎症中的调节、非感染性炎症中的调节三方面,综述伤害性感觉神经对炎症反应的调节作用。

1调节机制

伤害性感觉神经被有害刺激激活后其神经末梢会释放神经肽、神经递质,以此来调节固有免疫细胞和获得性免疫细胞功能。树突状细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、T细胞等免疫细胞上都表达有神经递质受体,这使得它们能够受伤害性感觉神经元的直接调控。伤害性感觉神经末梢释放的降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)可以直接作用于巨噬细胞和树突细胞表面的受体活性修饰蛋白1(receptor activity modifying proteins 1, RAMP1),介导下游蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)信号通路的活化,进而抑制细胞因子肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的产生,促进生成白细胞介素10(interleukin-10, IL-10)。其机制可能是, CGRP通过激活PKA-cAMP途径增加IL-10生成,而在激活PKA同时产生cAMP早期抑制因子(inducible cAMP early repressor, ICER)抑制TNF-α生成[1-2]。CGRP还可以促进皮肤树突状细胞分泌IL-23,促进Th17细胞分泌IL-17[3]。固有淋巴细胞和Th2细胞表面有血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide, VIP)的受体血管活性肠肽受体(vasoactive pepticle adenylate cycluse 2, VPAC2),伤害性感觉神经分泌的VIP与之结合后可以刺激细胞产生IL-5、IL-13,而IL-5和IL-13可促使肥大细胞和嗜酸性粒细胞脱颗粒,是过敏反应中的重要介质[4]。

炎症反应中红肿热痛的表现,离不开血管淋巴管的参与。而血管淋巴管也同样受伤害性感觉神经的调控。神经受电刺激后导致血管舒张,血管通透性增加的反应被称为神经源性炎症[5]。该过程受轴突-轴突反射调节。轴突-轴突反射是指在外周神经系统中,由钙离子内流、动作电位反向传播(逆向信号),导致邻近轴突间的信号传导,并使得储存于轴突末梢致密体囊泡中的递质释放。伤害性感觉神经中的递质CGRP和P物质,是已知能引起血管舒张、组织水肿的最强生物活性因子[6]。它们通过直接作用于血管平滑肌和血管内皮细胞来调节神经源性炎症。伤害性感觉神经也和淋巴管系统有着密切联系。其释放的P物质可以激活淋巴管平滑肌细胞上的速激肽受体1(tachykinin receptor 1, TACR1)和TACR3受体,促进淋巴管收缩,增强淋巴管的泵效率[7-8]。伤害性感觉神经释放的CGRP可通过NO途径增加淋巴管的收缩频率[9]。CGRP的受体RAMP1在皮肤伤口修复过程中介导血管再生,淋巴管再生,是不可或缺的关键受体, CGRP本身还能调节血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的产生[10]。伤害性感觉神经元对血管淋巴管的调节已经得到证实,但是这种调节作用是否参与抗原引流、形成获得性免疫还有待研究。

2感染性炎症中的调节

细菌、真菌、病毒引起的感染性炎症常伴有疼痛症状。有研究指出伤害性感觉神经元参与调控机体对病原体入侵的免疫反应。感染性炎症中细菌、真菌分泌的毒素如脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)、鞭毛蛋白、酵母聚糖等可以直接刺激伤害性感觉神经导致疼痛[11]。LPS还可以直接作用于伤害性刺激感受器的离子通道瞬时受体电位离子通道(transient receptor potential 1, TRPA1),从而激活伤害性刺激感受神经元[12]。伤害性感觉神经元受毒素刺激后,可以分泌神经递质来调节巨噬细胞、树突状细胞、T细胞、原始淋巴细胞等免疫细胞的功能。而这种调节作用对机体的预后是有益还是损害,取决于感染的病原体类型。

白色念珠菌引起的皮肤真菌感染中,伤害性感觉神经的调节会产生保护作用[3]。研究发现白色念珠菌感染的小鼠,如果缺失伤害性感觉神经会明显减少由CD301b+表皮树突细胞分泌的IL-23。IL-23的减少是皮肤γδT细胞产生IL-17A的必要细胞因子。最终会导致机体清除白色念珠菌的能力下降。而如果在感染过程中给伤害性感觉神经缺失小鼠注射CGRP(通常由伤害性刺激感觉神经元分泌),则可以帮助机体重建对白色念珠菌的抵抗力[3]。研究还发现,白色念珠菌及其细胞壁成分-酵母聚糖可以引起伤害性感觉神经的钙离子内流,激活神经[13]。由此可见,伤害性感觉神经元可以通过调节树突状细胞和T细胞功能来抵抗白色念珠菌侵袭。与之相反的是伤害性感觉神经会下调机体对革兰氏阳性细菌如金黄色葡萄球菌的免疫反应。在皮肤的金黄色葡萄球菌感染中,细菌产生的甲酰化多肽片段、穿孔素、溶血素会刺激伤害性感觉神经元引起疼痛[14]。这类感染中,敲除伤害性感觉神经反而会增加中性粒细胞单核细胞在感染部位的浸润,还促进淋巴结肥大[14]。金黄色葡萄球菌感染中,伤害性感觉神经分泌的CGRP、生长抑素可以抑制巨噬细胞的TNF-α生成,增加T细胞B细胞在淋巴结聚集,但其对获得性免疫是否有影响尚未探明。

虽然伤害性感觉神经抑制固有免疫不利于机体抗击局部细菌感染,但在脓毒症所致全身性炎症这类病理免疫状态中,这种抑制作用却有重要意义。在LPS致感染性休克模型中,外源性使用伤害性感觉神经释放的CGRP、VIP、垂体腺苷酸环化酶激活肽(cyclase-activating polypeptide, PACAP)可减少机体细胞因子水平,抑制全身炎症反应,降低小鼠死亡率[15]。感染性腹膜炎模型中,敲除CGRP受体RAMP1会增加固有免疫细胞募集,减少IL-10分泌[16]。因此,伤害性感觉神经产生的神经肽可限制固有免疫系统的炎症反应。盲肠结扎穿孔术致脓毒症模型中,敲除伤害性感觉神经的瞬时感受器电位香草酸受体1(transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1)会导致细胞因子水平上升,降低巨噬细胞的吞噬作用和对细菌的清除能力,加重炎症反应[17]。

伤害性感觉神经还能调节胃肠道抵抗细菌病原体侵袭的能力。阻断伤害性感觉神经的速激肽受体1(tachykinin receptor 1, TACR1)后会增加IgA和Th2细胞因子的产生,对抵抗沙门氏菌感染有保护作用[18]。沙门氏菌感染后会激活肠固有层内的交感神经元,从而使肠肌间神经丛的巨噬细胞发生限制性抗炎反应,而不影响浅层肠壁的巨噬细胞对细菌的反应性[19]。深入研究伤害性感觉神经和免疫细胞、病原体间的相互作用关系,能为感染性疾病提出新的治疗方法。

3非感染性炎症中的调节

在许多非感染性炎症疾病中如银屑病、风湿类风湿性关节炎、炎性肠病等,伤害性感觉神经传导的疼痛是这类疾病的特征性症状。最近研究显示,伤害性感觉神经也能调节这类自身免疫性疾病的炎症,以缓解疼痛作为目标的治疗也可以有效减轻该类疾病的炎症。伤害性感觉神经在银屑病和接触性皮炎中起促进炎症的作用。在小鼠银屑病模型中,使用抑制剂抑制TRPV1阳性的伤害性感觉神经,或基因敲除伤害性感觉神经的Nav1.8通道,可以减轻皮肤的炎症病理评分[20]。该研究还发现伤害性感觉神经促进皮肤树突状细胞产生IL-23, IL-23调节T细胞使其分泌IL-17 [20]。伤害性感觉神经可以直接对半抗原恶唑酮和漆酚(毒藤皮疹中的致敏物质)起反应,该反应依赖于离子通道TRPA1。敲除离子通道TRPA1的小鼠在急性或慢性恶唑酮诱导的接触性皮炎模型中,表现出较轻的炎症反应[21]。伤害性感觉神经释放的CGRP和其受体RAMP1对Th1细胞主导的三硝基氯苯(2, 4, 6-trinitrochlorobenzene, TCNB)所致接触性皮炎起到抑制作用,但对Th2细胞主导的异硫氰酸荧光素(fluorescein isothiocyanate, FITC)所致接触性皮炎起促进作用[22]。CGRP激活树突细胞的RAMP1受体可以抑制细胞产生IL-12, IL-6和TNF-α,同时减少趋化因子受体CCR7的表达,进而下调Th1细胞的分化[23]。CGRP虽然抑制树突状细胞和巨噬细胞分泌TNF-α,但增加其分泌IL-10, IL-10能进一步促进抗原提呈并诱导Th2细胞分化[22]。因此,伤害性感觉神经是促进还是抑制炎症反应,取决于和它交叉反应的特异性固有免疫细胞和获得性免疫细胞的类型。

关节肿胀和疼痛是风湿性关节炎的特点,研究发现在人或动物模型中去神经化可以减轻关节的炎症病理,这一过程可能是因为神经血管相互作用。在K/BxN关节炎模型中,去神经化可以有效减少血管内皮细胞增殖[24]。CGRP可以刺激内皮细胞产生IL-6, IL-6能进一步促使Th17细胞分泌IL-17A,加重自身免疫炎症[25]。在AIA关节炎模型中,敲除Nav1.8阳性感觉神经元可以抑制IL-6的信号传导通路,减轻关节炎症[26]。相反的是,在K/BxN关节炎模型中,使用树酯毒素(resiniferatoxin, RTX)预处理消除TRPV1阳性感觉神经元会加剧关节炎症[26]。这可能是因为在这些研究中使用不同的动物模型,处理的特异性感觉神经也不同。

哮喘中伤害性感觉神经对导致气道高反应性和气道炎症有重要作用[27-28]。呼吸道中广泛分布着感觉神经,可以诱导咳嗽,黏液分泌和支气管收缩。这些感觉神经可探测伤害性刺激,包括化学刺激物和过敏原。小鼠哮喘模型中阻断伤害性感觉神经的TRPA1可以减轻过敏性气道炎症和免疫细胞聚集。敲除TRPV1阳性感觉神经能够缓解支气管痉挛[28]。靶向敲除Nav1.8阳性感觉神经也能抑制气道炎症和免疫细胞浸润[27]。伤害性感觉神经也通过释放VIP加重肺部炎症, VIP可以作用于2型固有淋巴细胞上的VPAC2受体诱导IL-5产生[27]。神经肽还能在过敏性炎症中增强肥大细胞脱颗粒[29]。因此抑制伤害性感觉神经可能是减轻哮喘肺部炎症的新治疗方向。

伤害性感觉神经还参与调控消化道非感染性炎症疾病。在DSS和TNBS结肠炎模型中,伤害性感觉神经上的TRPA1离子通道被激活,导致P物质释放,促进慢性炎症反应[30]。同样在DSS和TNBS结肠炎模型中,伤害性感受神经元上介导冷感觉的TRPM8通道激活后可以减轻细胞因子水平和病理炎症水平[31]。表达TRPM8的黏膜感觉神经元释放CGRP,抑制肠源性髓细胞信号传导[32]。因此,伤害性感觉神经可通过不同方式调节肠道的慢性炎症,与神经上不同的离子通道、神经释放的不同类型神经肽有关。

4结语

伤害性感觉神经不止是在炎症反应中感受有害刺激产生疼痛,也可以反过来调节炎症反应中免疫细胞和血管淋巴管的功能。调节伤害性感觉神经的活性及其释放的神经递质水平会在感染性炎症和非感染性炎症疾病中发挥不同作用。阐明神经系统和免疫系统间的相互作用关系,可为炎症性疾病的防治提供新方法。

参考文献请见《麻醉安全与质控》杂志官方网站

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