神经认知功能障碍频繁发生于接受心脏手术的老年患者。高达50%的心脏手术患者出院时可能经历术后认知功能障碍。尽管认知功能障碍可在术后最初几个月有所改善，但可能在术后持续长达5年，导致功能独立性丧失和生活质量下降。心脏术后认知功能障碍的潜在机制尚未完全明了，没有明确的预防和治疗性药物。

既往报道认为利多卡因对心脏和非心脏手术后认知功能障碍存在有益作用。利多卡因作为1B级抗心律失常药和局麻药可通过血脑屏障，假定其神经保护作用的可能机制包括降低脑代谢、减缓缺血性离子通量、保护脑血流和调节炎性介质。基于这些潜在机制，利多卡因可能通过维持缺血期间脑血流与防止不良的离子通量，改善与再灌注相关的继发性炎性改变，似乎是预防双相模式神经系统损伤的理想药物。

2019年6月，Anesthesiology刊发美国杜克大学Klinger RY等完成的一项临床研究，对心脏手术患者围术期应用利多卡因是否改善术后神经系统结局进行了探索。

目的

   探讨术中和术后静注利多卡因持续共48h静注可降低无糖尿病患者体外循环下心脏手术后6周的术后认知功能障碍发生率。

方法

1. 研究人群

本研究为多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、平行组临床试验。2009年7月至2016年6月，美国3个医学中心共招募受试者478名。患者年龄至少50岁，计划在体外循环下行CABG、瓣膜手术或CABG合并瓣膜手术。

排除标准包括计划停循环下手术、糖尿病病史、有症状的脑血管病伴残余损害、饮酒过多、吸毒、精神疾患、肾衰竭、肝功能不全、严重肺功能不全、左室射血分数小于20%、术前使用球囊反搏、肝心肺移植者，以及无法读懂和完成认知功能测试或分数不达标的患者。

受试者被随机分为两个治疗组：①利多卡因组：麻醉诱导后推注利多卡因1mg/kg，随后即刻开始第一小时持续输注利多卡因48μg/(kg·min)，第二小时24μg/(kg·min)，后面46小时10μg/(kg·min)。②安慰剂组：与和治疗组相同容量和速率变化推注和输注生理盐水。本研究中利多卡因的输注剂量基于该研究组前期的药代动力学研究，保证了其治疗剂量，并避免体外循环下患者可能超过利多卡因的毒性水平。

2. 患者麻醉管理

麻醉诱导使用咪达唑仑、芬太尼和丙泊酚，麻醉维持均使用异氟烷。所有患者采用非搏动低温（30℃~32℃）体外循环，膜式氧化器、离心泵加动脉管路过滤器预充晶体液并采用生物活性管道。连续血细胞比容维持在21%或更高。体外循环开始前肝素化（300 U/kg ~400 U/kg）使ACT大于480s。体外循环全程灌注维持在流量2~2.4 L/(min·m2)，使平均动脉压维持在50mmHg~80mmHg。

每15min~30min测定动脉血气维持PaCO2 35mmHg~40mmHg（不考虑温度影响），PaO2150mmHg~250mmHg。大多数患者使用自体血回输。

在推注利多卡因前（基线）、体外循环结束时、推注后24h和48h取样测定利多卡因水平。监测利多卡因毒性，血浆浓度超过5μg/ml需中止研究。始终保持患者、医疗团队和神经认知功能测定者的设盲，如果因利多卡因水平中止研究则不再设盲。

3. 神经认知功能测试

神经认知功能测试在基线时（术前）、术后6周和术后1年由对治疗组设盲的有经验的心理医师实施。根据心脏手术后评估神经行为结局的共识声明，以下测试包含在评估组中：①Hopkins语言学习测试；②Randt短故事记忆测试；③基于Wechsler记忆量表的改良视觉重现测试；④基于Wechsler成人智力改良量表的数字测试；⑤轨迹追踪测试。

4. 生活质量和神经系统结局

为了评估与健康相关的生活质量结局，在基线、术后6周和术后1年给予如下测试：①Duke活动状态指数；②流行病学研究中心-抑郁量表；③状态-特质焦虑量表；④Hopkins症状检查表；⑤短表36；⑥症状限制量表；⑦Duke美国老年人资源和服务程序——日常生活工具活动；⑧认知困难量表；⑨感知社会支持量表；⑩社会焦虑量表。使用美国国立健康研究院卒中量表和西方围手术期神经病学量表评估神经系统结局的变化，并将基线值与6周和1年的术后随访值进行比较。

结果

478例接受心脏手术的患者被随机分为利多卡因组和安慰剂组（241 vs. 237），分别有27例和24例患者因各种原因失访，最终有420例患者（211 vs. 209）接受了术前和术后6周的认知功能分析。之后又分别有26例和17例患者失访，最终共377例患者（185 vs. 192）接受了术后1年的认知功能分析、生活质量评估和神经功能预后等指标测试。两组患者的基本情况包括年龄、性别、种族等20多项指标，尽管患者为随机分配，但利多卡因组有更多患者为高加索人、射血分数更低和更短的教育年限（3个指标P＜0.05），其他基本指标两组间无统计学差异。

1. 主要观察结局（6周认知改变）

多变量线性回归分析显示，术后6周时420例随访的受试者（211 vs. 209）连续认知评分变化指数无统计学差异[校正平均差（95%置信区间）为0.02（-0.05，0.08）；P=0.626]。logistic回归分析显示，术后6周时利多卡因组有41%（211例中有87例）患者出现认知缺陷（至少一个认知领域出现1倍标准差下降），安慰剂组有40%（209例中有83例）患者出现认知缺陷，两组无统计学差异[校正优势比（95%置信区间）为0.94（0.63，1.41）；P=0.766]。与术后认知功能障碍可能相关的危险因素包括年龄、术前认知指数，可能的保护因素为受教育年限。两组患者血浆利多卡因浓度术前无差异，体外循环后、术后24h和术后48h利多卡因组血浆浓度高于安慰剂组，且利多卡因浓度均未超过中毒浓度。

2. 次要观察结局（1年时认知改变）

多变量线性回归分析显示，术后1年时377例随访的受试者（185 vs. 192）连续认知评分变化指数无统计学差异[校正平均差（95%置信区间）为0.04（-0.05，0.08）；P=0.255]。logistic回归分析显示，术后1年时利多卡因组有48%（185例中有88例）患者出现认知缺陷（至少一个认知领域出现1倍标准差下降），安慰剂组有57%（192例中有109例）患者出现认知缺陷，两组无统计学差异[校正优势比（95%置信区间）为0.69（0.45，1.04）；P=0.077]。多组比较分析显示，术后6周和1年随访中，两组患者生活质量指标和神经功能预后评分无统计学差异。灵敏度分析也无法证实术后6周利多卡因组患者的认知改变系数和认知缺陷水平和安慰剂组之间有统计学差异。

此外，两组患者心脏手术相关的不良事件，例如脑卒中、房颤、住院时间延长和死亡等事件，统计学分析显示两组无统计学差异。

结论

围术期静脉注射利多卡因输注并不能降低心脏手术后6周时的认知功能下降。

麻海新知的述评

自20世纪80年代以来，来自实验研究的证据表明利多卡因具有神经保护作用。Evans等首次于1984年在动物模型中证明利多卡因对脑动脉气体栓塞引起的缺血具有保护作用。随后科学家进行多项动物实验和人体试验研究，开始逐步证实静脉注射传统剂量利多卡因对多种神经损伤的模型有保护作用，并开始寻找相关机制。

本研究未显示利多卡因对神经认知功能有保护作用。既往部分临床试验也未证实利多卡因具有神经保护作用。一些学者提出，多种混杂因素可能影响结果，例如手术类型可能是改变患者认知功能的主要因素。Drewry等指出“直视下”手术会增加大脑气栓风险，从而影响认知功能。本次试验也发现，瓣膜手术患者术后认知功能明显低于于冠脉搭桥手术（P=0.041）。其他因素包括术前认知功能障碍、先天性疾病、脑血栓、脓毒症、血液稀释、高血糖、高体温、未发现的Alzheimer症等。

该项研究存在部分缺陷。首先，该研究存在一部分的失访人群，尽管两组失访率接近一致。其次，该研究所评估的认知功能障碍指标可能并不完美。最后，上述试验显示，术后1年时利多卡因组有48%（185例中有88例）患者出现认知缺陷（至少一个认知领域上出现1倍标准差的下降），安慰剂组有57%（192例中有109例）患者出现认知缺陷，两组无统计学差异。由此可见，若增加样本量，很有可能得到具有统计学意义的结果，从而再次证实静脉输注利多卡因的神经保护作用。 

（编译 :王委；评述 :朱文忠）

原始文献：Klinger RY, Cooter M, Bisanar T,et al. Intravenous Lidocaine Does Not Improve Neurologic Outcomes after Cardiac Surgery: A Randomized Controlled Trial. Anesthesiology. 2019 Jun;130(6):958-970. doi: 10.1097/ALN.0000000000002668.