丙泊酚是临床麻醉中的常用药物。2018年9月，有诺贝尔奖风向标之称的美国拉斯克奖，将临床医学奖颁给了丙泊酚（又名异丙酚）的研发者约翰·格伦（John B. Glen）。2019年7月，《英国麻醉学杂志》在线刊发约翰·格伦的一篇回忆性文章，对丙泊酚研发和临床应用的过程，进行了详细的回忆。麻海新知对该文进行了编译并撰写了点评，以飨读者。

内容

我生长于苏格兰阿伦岛的一个农场，自幼对科学充满兴趣，并在格拉斯哥大学研习兽医学。1963年毕业后，我希望继续钻研学术。在肯尼亚做了一年的热带兽医学后，我回到格拉斯哥，在小动物外科担任了一年的外科住院医师。1965年底，我很高兴地拥有了一个新的身份：兽医外科（麻醉）的助理讲师。

此时，皇家兽医外科学院（RCVS）已决定将兽医实践专业化。剑桥的Lesley Hall和布里斯托尔的Barbara Weaver作为该领域的先行者，已经认识到将兽医麻醉发展为专科的必要性，并于1964年推动创立了兽医麻醉医师协会。同年，格拉斯哥兽医外科教授William Weipers爵士担任RCVS主席，邀请Lesley Hall和Barbara Weaver加入麻醉顾问小组，来规范兽医麻醉文凭（DVA）。要想拿到这个文凭，需完成指定的学习，并拥有实践经验。Lesley Hall和Barbara Weaver成为该文凭的创立者和考官，随后又一位杰出的医学麻醉医师加入，作为第三位考官。

在格拉斯哥，William爵士与皇家医院的医学麻醉医师Alex Forrester教授取得联系并获得了他的同意，允许我参加由Donald Campbell、Mike Telfer和John Reid等为准备奖学金考试的麻醉科医师们提供的课程。T. Cecil Gray教授担任医学考官，我很高兴成为第一个在1968年获得皇家兽医学院兽医麻醉文凭的人。

在大学的兽医医院，不管动物大小，临床麻醉均由我负责。当年，当动物需要全身麻醉时，在乙酰丙嗪（acepromazine）预先给药后，静脉注射硫喷妥钠进行麻醉诱导，在气管插管后，用氟烷维持麻醉。

怀揣对科研兴趣，我很幸运地见证了一批新的麻醉、镇痛及镇静药被引入医疗用途。1965年至1972年，我开始探索这些新药在动物上的使用。通过可靠的技术，我测量了犬在麻醉后动脉血压和二氧化碳张力。所测到的呼气末二氧化碳和二氧化碳电极测量的动脉血二氧化碳值具有很好的相关性。使用纽卡斯尔婴儿血压计间接测量动脉血压，其准确度依赖于袖带宽度，用于动物尾部的袖带也适用于马。

杨森制药（比利时贝尔泽）提出过神经安定镇痛（neuroleptanalgesia）的概念，我则想到了在犬身上联合用药的潜在效能，比如氟哌利多与芬坦、氟阿尼酮与芬太尼、左美丙嗪与埃托啡的不同组合。这三种药物组合都可引起兴奋性副作用，因此无法安全替代大手术时全身麻醉。在猫的实验中，仅给予氯胺酮10或20mg/kg，就可产生快速可靠的镇定作用，被认为适用于猫在行检查、X射线和常规药剂麻醉诱导之前的药物镇定。在我即将离开格拉斯哥时，类固醇类药物阿法沙龙和阿法多龙，与表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油的混合制剂面世，被许可在猫的麻醉中使用。由于聚氧乙烯蓖麻油在犬实验中有释放组胺和引发低血压的倾向，被禁用于犬。

上述研究和我的临床经验，让我对应用于动物的麻醉药物及其特征有了很好的了解。再加上我对科学研究的兴趣日益增长，促使我于1971年申请加入帝国化学工业集团（Imperial Chemical Industries，ICI）制药部实验室的多学科团队，这个实验室负责检测和评估新的麻醉/镇痛剂。1972年春，我作为一名生物学家来到ICI，带领一个小组负责评估项目团队的化学家提供的潜在新药。这家公司曾有过参与麻醉药物研发的历史，1956年Charles Suckling合成氟烷并由Charles Raventos进行测试。1970年，新型挥发性麻醉药物的研究重新开始，而Raventos已经退休，但实验室仍然保留了他论文中阐释氟烷性质的“通用蒸发器”。一种或两种化合物的成功，足够且理应引起更大规模的合成实验，但直到恩氟烷被引入，我们也未能发现任何值得进一步开发的吸入麻醉药。

也就在这个时候，位于美国芝加哥的百特公司实验室向我们提供了七氟烷——当时很可能获得批准上市的吸入麻醉药。我们的测试表明，它显然是一种良好且有效的麻醉剂，但我担心其与碱石灰接触后会分解并产生具有潜在毒性的降解物。在犬的实验中表明，降解产物被碱石灰吸收并导致指示剂颜色改变，但降解物并没有在回路中累积。但是，1977年我建议拒绝对七氟烷授权许可，我担心并不是所有种类的CO 2 吸收剂都能有相同表现，一种现代麻醉药化学性质的不稳定是无法接受的。

关于静脉麻醉，我的目标是找到一种化合物，其可以配伍硫喷妥钠来提供快速、平稳的诱导且不产生兴奋，又可以更快地被代谢，从而能通过重复注射或连续输注来维持麻醉。我熟悉类固醇类药物阿法沙龙和阿法多龙混合制剂的特性，知道它是一类难以改进的药剂。项目组的化学家们合成的依托咪酯或氯胺酮的水溶性类似物中，没有一种能被证明具有重要意义，但随后有了意外惊喜。公司保存了其他项目留下的一系列早期合成的化合物。Roger James决定从该系列中选择一些亲脂性化合物，这些化合物现在可以借助表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油在水溶液中制备，而这种赋形剂曾被用于丙泮尼地和安泰酮的商业制备。在首批测试的化合物中，我们发现2,6-二乙基苯酚类化合物的反应活性十分特别，这促使我们进一步研究其他的烷基酚类化合物。1973年5月23日，我们观察到2,6-二异丙基苯酚的麻醉活性（ICI 35868，丙泊酚；图1）。

图1.  2，6-二异丙基苯酚的结构，ICI 35868，丙泊酚

截至1974年10月，来自小鼠、大鼠、猫、兔和猪实验的研究结果，促使我写信给我的上司。其中包含以下摘要，详细结果随后也发表：

“静脉内注射含有10％聚氧乙烯蓖麻油作为增溶剂的这种化合物，被证明可在多种动物中产生麻醉作用。麻醉诱导中未出现兴奋性副作用，诱导速度足够快，可被认为是潜在的麻醉诱导剂。动物麻醉中最小麻醉剂量为2.5-5.0mg/kg，预期用于人类麻醉诱导的剂量将小于2.0mg/kg。在大鼠实验中，ICI 35868麻醉诱导相关的低血压发生率低于其他静脉麻醉药。采用外周血管注射该化合物无刺激性，且该物质无蓄积效应，可以给予重复注射或输注来维持麻醉而不会造成类似硫喷妥钠使用中所见到的苏醒过度延迟现象。使用该化合物麻醉恢复快速平稳，且在此阶段没有证据表明会产生类似美索比妥使用中频发及安泰酮使用中偶发的兴奋效应。恢复过程中实验动物没有呕吐，反而是愉悦机敏的，并且往往在恢复意识后不久就会进食。

在动物实验中，35868和硫喷妥钠具有相似的治疗比率，并且均会在诱导时产生一定程度的呼吸抑制。

化合物35868可被认为是能用于人体麻醉诱导和维持的一种药物，且在兽医麻醉中还可能具有潜在作用。”

1974年11月，该药物的正式研发开始。药物安全部门的专家进行毒理学、致畸、药代动力学、处置和代谢的研究（图2）。药品安全委员会同意，如果可以确认放射性标记物标记的亚麻醉剂量35868在人类志愿者的代谢和在动物研究的情况相同，则可不必在人类志愿者中再进行麻醉研究。在德比皇家医院，Brian Kay及同事也加入了这项研究，并获得批准。在临床前研究圆满完成，同时等待药品安全委员会批准在英国开始研究期间，Brian Kay于1977年搬到根特，在Georges Rolly教授的部门休假。那时，只要Rolly对动物研究中证实的药物安全性感到满意并经他批准，就可以在他的患者上进行新药研究。ICI的临床研究部门没有麻醉科医师，ICI与Brian Kay通过一名心脏病专家联络，他安排提供了临床试验材料。我对它的麻醉剂量预计为2mg/kg，因此10ml安瓿中含有2％丙泊酚混合16％聚氧乙烯蓖麻油和8％乙醇。三天后的开发团队会议期间，我们接到电话消息：Kay已给22例患者使用丙泊酚。经证明，这是一种有效的麻醉剂，比我预期的还有效，未预先给药的患者中平均诱导剂量为0.94 mg /kg。Kay还观察到有5例患者出现注射痛，之后的研究中即使预先给药，他仍观察到超过50％的患者存在疼痛。鉴于报告中药物效力更强，在Kay的进一步工作中，丙泊酚浓度降至1％并去掉乙醇这种共溶剂。这一改进使注射痛的发生率降低。在动物研究中，我没有注意到注射痛，一些老鼠的轻微挣扎被归因于反抗实验所需的束缚固定。然而，在进一步研究中，进行过芬太尼预处理的大鼠未观察到挣扎反应。与患者一样，未经预处理的大鼠在挣扎前存在几秒钟延迟。我的假设是，丙泊酚激活了大鼠和人类血浆或血管内皮细胞中的激肽原，从而释放激肽诱导疼痛，而其他种属的动物则没发生这种现象。

图2. ICI药品安全部的主要参与者 摄于1986年首次商业推出丙泊酚时。左起：Ian Cockshott，Hugh Adam，Liz Gordon，Eric Douglas，Peter Simons和Jega Iswaran。

1978年药品安全委员会批准在英国开始临床试验，当时负责ICI 35868临床试验的医师是临床精神病学家Malcolm Peet，他决定实施一项双盲研究比较1mg/kg 35868和安泰酮的诱导效应。当时有三个研究中心参与：格拉斯哥的Alastair Spence、伦敦的Tim Savege以及现在曼彻斯特的Brian Kay。研究很快就发现，在未预先给药的患者中，1 mg/kg的诱导剂量并不够，必须终止这项研究，代之以剂量探索试验。多年后，我寻求Georges Rolly的帮助来确定首例接受麻醉剂量丙泊酚的患者。医院的详细记录显示，该患者术前用药中使用了2毫升氟芬合剂（芬太尼和氟哌利多），这就解释了诱导剂量为何低于预期，然后患者在神经镇痛下经历了7小时的面部肿瘤切除术。在1979年7月的会议上，英国三个研究中心的后续研究结果显示，丙泊酚诱导剂量接近2mg/kg，但注射痛再次在部分患者中出现，尤其当选择手背静脉注射时。

不久后，一次内部开发团队会议讨论了此项目的整体可行性。该项目的商业支持一直不温不火，但依据我的观点，我认为这种药物不仅是一种诱导药，而且还有可能通过连续输注用于麻醉维持和镇静。基于终末消除半衰期估算的早期药代动力学观点，并不支持我的主张。后来发展出静脉输注时量相关半衰期概念，帮助解释了这种差异。还有人担心聚氧乙烯蓖麻油载体持续输注的可接受性，因为安泰酮和普尔安都曾被报告偶发过敏反应，而注射痛显然也令人难以接受。九人小组的观点并不一致，投票结果为五比四，而我站在五票那一方，支持继续开发丙泊酚并开始用聚氧乙烯蓖麻油配制制剂进行更多临床研究，同时继续评估替代表面活性剂的效能。除了原来的研究中心继续招募患者，包括贝尔法斯特（John Dundee）、布里斯托尔（Cedric Prys-Roberts）和哈默史密斯（Mal Morgan）等几个主要研究中心也参与进来。慕尼黑（Alfred Doenicke）和奈梅亨（Jan Crul）也在开展研究。

在比较丙泊酚与硫喷妥钠和安泰酮的血流动力学效应时，机缘巧合再一次发挥作用。因为对聚氧乙烯蓖麻油不耐受而无法选择犬进行实验，我决定使用小型猪来进行这些研究。一次实验中，当第二次给猪注射安泰酮时，我们观察到疑似过敏反应。在传统的过敏反应模型中，我们和其他研究者都没有观察到聚氧乙烯蓖麻油存在任何问题，这一观察结果促使我们将反复注射硫喷妥钠同反复注射聚氧乙烯蓖麻油及含聚氧乙烯蓖麻油制剂分别产生的效应进行对照。反复注射硫喷妥钠显示没有问题，而在常规第一次暴露后1或2周，第二次注射聚氧乙烯蓖麻油、安泰酮或普尔安时，大部分诱发了不良反应，其特征为皮肤出现充血，继之以斑块性紫癜样或短暂性荨麻疹样表现，以及短暂且明显的高血压，多形核白细胞瞬时显著减少提示补体激活，在大多数情况下血浆组胺水平升高。当普尔安以非聚氧乙烯蓖麻油制剂（10％乙醇和25％丙二醇）给药时，第二次给药并没有观察到异常反应，但将安泰酮中的活性类固醇配制于同一制剂中给药时，四只实验小型猪中有两只出现了异常反应。我邀请葛兰素史克的药理学家Ben Davis来讨论我的结果。因为安泰酮从未出现在乳剂配方中，我猜想他可能会重复我的实验并得到相同结果。通过这种小型猪模型，我们当时能够研究可能的替代配方，并找到另一种ICI产品（泊洛沙姆）来有效溶解丙泊酚，并且在我们的模型中具有良好的耐受性。该制剂保留了丙泊酚的所有理想特性，但会导致肝脏出现不明原因的组织学变化，遂于1980年终止这种方法。在早期使用乳剂配方的研究中，丙泊酚的理想特性尚未得到保留，但随着乳化技术的改进，我得到批准同我们制药部门的同事一起再次探索这种方法。这项工作最终研究出当下的大豆油乳剂配方。

由于预期开发出令人满意的乳液制剂仍需要一段时间，因此聚氧乙烯蓖麻油制剂的临床试验继续在之前从未暴露于任何含聚氧乙烯蓖麻油制剂的患者中进行。高级管理层不顾我的反对建议，批准了聚氧乙烯蓖麻油配方进入市场的商业要求。在临床试验中，约1000例患者接受了丙泊酚的聚氧乙烯蓖麻油制剂麻醉，证实了该药物作为诱导剂的迷人特性，通过输注和间断注射来维持麻醉时也获得令人鼓舞的结果。丙泊酚的聚氧乙烯蓖麻油制剂的首例不良反应由贝尔法斯特的Liam Briggs于1980年报告，当时该中心研究了约500例患者。截至1981年中旬，总共遇到四种疑似不良反应，高级管理层承认聚氧乙烯蓖麻油制剂并不是令人满意的产品，且不太可能获得监管机构或麻醉科医师的认可。

我们用动物研究来测试药理学上认可的原型乳液制剂，以查明丙泊酚的起效速度和麻醉效力能够得以保留的原因。我们所有的药理学研究都已在泊洛沙姆制剂中反复进行，并且当含有10％大豆油和1.2％纯化蛋磷脂的乳剂配方被确认为适宜时，我们再次重复所有的研究。我们能够证明丙泊酚的理想特性可以在这种新配方中得以保留，且与聚氧乙烯蓖麻油配方相比，大鼠模型中新配方的注射不适感更少。

这一次，Ron Stark医师负责丙泊酚的进一步临床评估。Ron很有激情，组织能力很强。基于之前研究中获得的信息，他和研究助理Sue Binks为1200例患者的英国临床研究制定了详细计划，以明确该制剂可用于麻醉诱导和维持。这年年底，已经确认乳剂颗粒均径小于0.25μm。在接下来的一年里，所有毒理学工作连同我的药理学研究都已经完成。1983年，我转到公司的医疗部门来协调欧洲和其他海外的临床试验和临床药理学研究。

我第一项工作的一部分内容是在慕尼黑，与Alfred Doenicke和Wilfred Lorenz搭档。他们曾研究过可能与含聚氧乙烯蓖麻油制剂相关的过敏反应。幸运的是，我们在丙泊酚治疗的受试者中未观察到有产生过敏反应的倾向。我甚至可以回想起我和Ian Cockshott——ICI的药代动力学专家，一起在布鲁塞尔与Elizabeth Gepts和Frederic Camu会面后有多兴奋。他们提议进行一个药代动力学试验，在接受区域麻醉手术的患者中以恒定速度分别输注3、6和9mg/kg的丙泊酚2小时后，收集随后8小时内患者动脉血液样本。在波恩、牛津、贝尔法斯特和曼彻斯特，也进行了其他药代动力学研究作为这项试验的补充。在我与欧洲临床试验者的联系工作中，ICI当地分公司的医疗顾问给予了极大帮助，他们也曾在氟烷的引入中发挥了意见领袖的关键作用。我特别记得德国的Carl Steichele、瑞典的Per-Erik Hornkvist和比利时的Danny D'Hulster以及更早期的Michael Lassance。我很荣幸能够认识一些麻醉界的元老，包括奈梅亨的Jan Crul和波恩的Horst Stoeckel，以及其他刚开始学术生涯且富有激情的年轻科研工作者。

1983年7月19日，在剂量确认研究中，首次在牛津的患者中使用丙泊酚乳液制剂。英国的Ron Stark团队效率如此之高，在18个月内完成了27个临床试验报告和全面总结。Ron还于1985年6月在伦敦组织了一次关于丙泊酚的研讨会，展示了在已经完成及还在进行的研究中所取得的成果。我提供了更多关于新近完成的药理学研究的信息，其中包括一项与依托咪酯的对照研究，没有证据表明丙泊酚会导致肾上腺皮质功能抑制。后续研究还表明，丙泊酚具有意想不到的直接止吐作用，以及相比于硫喷妥钠对咽喉部反应具有更有效的抑制作用，这有利于其搭配喉罩使用。

显而易见，通过连续输注丙泊酚来维持麻醉和镇静是可行的。我意识到，最高为99 ml/ h的注射泵可能无法为体重超过90kg的患者提供所需要的输注速度。Dylade公司同意将其费森尤斯注射泵的最大输注速度扩展至150 ml/ h，这种泵在很多研究中被广泛使用。我还认识到，通过输注来提供诱导剂量会有一定好处，就像Tec蒸发器促进现代吸入麻醉药的使用一样。从长远来看，改进输注设备将有助于简化丙泊酚的使用。1986年，我提醒一些输液泵公司这样一个潜在的会，而BOC医疗公司给予的回应最为振奋。他们提出开发一种原型装置，该装置使用50ml注射器，能够控制单次输注速度为300、600或1200 ml /h，并且可以使连续输注速度达到200 ml/h 。该原型经临床评估后，只进行了微小改动就生产出了欧美达 900泵——第一台新一代注射泵，既可以手动控制，也可以连接计算机进行控制。其他公司紧随其后开发类似设备，例如欧洲的Graseby Medical、Cardinal Health和Fresenius-Kabi、日本的Terumo、美国的Bard、Medex和Baxter。

1986年3月开始，用于麻醉诱导和维持可长达1小时的丙泊酚制剂获批向市场推广（图3）。当年5月，我和John Dundee去新西兰参加在奥克兰和罗托鲁瓦举行的第一次发布会，也见证了Tony Newson在当地的研究成果。然后，我又去阿德莱德与Laurie Mather和Bill Runciman会面。关于该药在麻醉的长程维持、儿科麻醉、诊断性操作镇静、区域麻醉手术及辅助重症监护患者通气等情况下应用的临床试验仍在继续。新加入我们团队的麻醉科医师Katie Hopkins负责准备这些额外适应证的监管申请。1988年，在中东国家和日本临床引入丙泊酚方面发挥重要作用的Robert Sneyd，加入公司的医疗部门，我们也获得了更深层次的临床麻醉专业知识。我继续与一些研究中心开展合作，他们能够在专业领域开展研究，并在某些情况下支持动物实验以获得所需要的信息。Bill Fitch同意与勒芬的Hugo Van Aken及其同事研究丙泊酚对狒狒脑循环的影响，结果表明其脑循环对血压波动的自动调节反应并没有因丙泊酚受到损害。开普敦的Milton Raff和Gaisford Harrison证明，丙泊酚不会引发遗传易感猪的恶性高热。洛桑的Patrick Ravussin在研究丙泊酚对脑脊液压力和脑灌注压力的影响。哥廷根的Heidrun Stephan、Hans Sonntag及其同事是最早研究丙泊酚对冠心病患者心血管动力学、心肌血流和心肌代谢影响的研究小组之一。

图3. ICI制药部核心麻醉研究小组。左起：Sue Hunter，Roger James，Iain Glen和Alec Jamieson  摄于1986年首次商业推广丙泊酚。

丙泊酚在美国的临床评估工作是由ICI美国分公司协调，其开展了一系列以2.5mg/kg为标准剂量给药的麻醉诱导研究，这引发对部分患者出现低血压的一定担忧。1988年，在华盛顿举行的世界麻醉医师大会上，我组织了一次科学会议讨论“丙泊酚对血流动力学的影响：产生机制和潜在影响”。这些研究提供了电生理学及患者个体情况和麻醉技术对血流动力学影响等方面的信息。对门诊麻醉深感兴趣的美国早期研究者Paul White和Pierre Foex作为此次会议的联合主席。1989年11月，丙泊酚获得美国FDA批准用于成人患者全身麻醉的诱导和维持。不久，丙泊酚进一步获批用于监测下麻醉、神经麻醉、心脏麻醉、重症监护患者镇静及儿童麻醉的诱导和维持。

1991年4月，一家大型公司赞助的科研会在法国戛纳举行，我负责组织会议流程。首先是Pierre Foëx关于丙泊酚心血管作用的主题演讲。其他主题还包括丙泊酚在心脏麻醉、小儿麻醉、麻醉输注方式及监测和输注维持、神经麻醉，以及包括产科和药物遗传病等特殊患者群体中的使用。另外，丙泊酚在重症监护患者镇静中的使用情况，也进行了一些演示。

关于输注丙泊酚用于麻醉维持的研究者，已经研究出一系列令人满意的方案，逐渐降低麻醉维持时的输注速度以补偿随时间药物再分布的减慢。Fred Roberts及其同事在布里斯托尔提出的10、8、6mg/ (kg·h)方案成为一个良好开端，很多类似方案也被应用。另一方法由格拉斯哥的Gavin Kenny和Martin White、斯坦福的Steve Shafer、波恩的Jürgen Schüttler、杜克的Jerry Reeves和Peter Glass，以及莱顿的Frank Engbers，基于波恩的Helnut Schwilden开创性工作而共同提出的，即计算机通过药代动力学模型编程，确定并指令输液泵以适当的输注速度快速达到并维持所需的药物浓度。1990年，我在ICI主持了该方法的倡导会议，确信了其优点，但又经历2年和1992年的另一次会议，ICI才同意开发这一丙泊酚输注系统。由于部分人可能会考虑并不是计算机而是麻醉科医师在控制麻醉，于是我提议将该次会议的标题定为“目标控制滴定”，且最终演变为术语靶控输注（Target Controlled Infusion，TCI）并沿用至今。当时，丙泊酚的许多药代动力学模型已经面世，我又在美国麻醉科医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）会议上举办了一场美国和欧洲TCI研究者的小型研讨，来比较这些模型的优点。1992年在美国新奥尔良，与会者决定基于我提出的模拟研究继续研究Marsh模型。次年，来自斯泰伦博斯的Johan Coetzee在华盛顿展示的结果支持了我们的这一决定。我们采用的策略是制造Diprifusor电子模块，其中包含药代动力学模型和输注速度控制算法，并提供给输液设备制造商。通过这种方式，制药公司要求不同制造商标准化TCI装置的输注性能，从而可以继续为不同适应证的目标药物浓度提供指导。另一个发展方面是，丙泊酚包装在有电子标签的预填充注射器中，标签可被注射泵读取以确认Diprivan品牌的丙泊酚剂量和浓度。这是一种有效的安全特征，在一段时间内具有其商业益处，但较便宜、通用的丙泊酚，促进了“开放式”TCI系统的开发，该系统还可选择药代动力学模型并控制血液或效应部位浓度。以替代模型输注药物可能存在很大差异，但也提供了很多研究机会。但在我看来，对经验较少的麻醉科医师而言，药物浓度、替代模型和管理模式可选择性的不断增加使TCI技术愈加复杂。

让我非常失望的是，我们未能获得美国对Diprifusor TCI系统的批准。从1993年开始，我多次访问华盛顿的FDA办事处，并于1995年提交一份申请书。但随着审查人员的不断更换，给出的建议不断变化，直到2001年6月我收到了未予批准的答复。在准备好一份详细意见和安全更新后，我被要求将一台Diprifusor TCI泵交给一位不直接参与TCI工作的著名美国麻醉科医师，以确定是否值得继续为之努力。2001年9月，我拜访了哥伦比亚大学麻醉学教授Margaret Wood，他支持我们的方法，并相信我们最终很有希望获得成功。令人难过的是，美国公司对TCI项目的投入正在削减，项目申请在2002年也被撤销。

我曾经常协助日本同事在临床试验者和日本卫生部之间进行互动。TCI在日本的发展从1994年开始，我很高兴见到Kenjiro Mori和Kazayuki Ikeda，他们分别是京都和滨松的麻醉学教授，并与他们讨论当地的TCI研究进展，以补充在欧洲已结束的研究。

2009年，歌手Michael Jackson去世，对心脏病医师Conrad Murray的审讯引起了大众对丙泊酚的关注。当网上公布的尸检报告显示Jackson的血液丙泊酚浓度为2.6~4.1μg/ml时，我察觉到这个浓度与Conrad Murray供述使用了25mg丙泊酚相矛盾。参与该案件的两位专家证人都联系了我，咨询关于口服丙泊酚活性的信息，因为辩方称Jackson可能口服过丙泊酚。我告知他们，我们给大鼠大剂量服药却只引起轻微镇静，药物在被吸收的同时就几乎被代谢掉。Steven Shafer是检察机关的专家证人，他开始捍卫丙泊酚的声誉——只要使用得当，丙泊酚是一种安全的药物。他未因此收取任何费用，并被称赞为杰出的专家证人。Steven Shafer提出了用计算机模拟各种给药方案预期的血液浓度，并确认了17种严重违反治疗标准的行为，包括缺乏紧急气道装置、缺乏输液泵，以及未能持续监测患者等。依据肾脏代谢丙泊酚原型的一篇论文信息，根据尸检时尿液中丙泊酚原型浓度可以计算出，Jackson的丙泊酚使用量可能超过2000毫克，这是支持有罪判决的关键证据。

多年来，能与一大群麻醉科医师一起工作一直是我的巨大荣幸。我很欣慰的是，丙泊酚在麻醉中发挥的重要作用已得到公认。

麻海新知的评述

编译一篇讲述麻醉镇静药丙泊酚发明和应用的历史文章，似乎不在“麻海新知”的医学传播和公益分享的范围。可是，丙泊酚这样一个起效迅速、麻醉迅速平稳、广泛应用于临床麻醉的药物，理应值得麻醉科医师了解它的研发。历史启迪未来。追寻丙泊酚的研发和临床应用的历史，既是对丙泊酚和其发明者约翰·格伦的最好崇敬，也将有助于麻醉从业人员、麻醉药物研发人员更好地前行。

约翰·格伦获得2018年美国拉斯克奖。颁奖词里这样写到，“从众多化合物中筛选出了丙泊酚，一生致力于开发丙泊酚的脂肪乳剂，并推动他所在的阿斯利康公司开展丙泊酚靶控输注的相关研究，使其成为最广泛使用的麻醉药物，成为了患者和广大麻醉科医师的福音。”仔细阅读约翰·格伦的这篇回忆录，是对这段颁奖词的最好诠释。

在丙泊酚被使用后的几十年里，还没有一种全新新的麻醉药物出现。丙泊酚有一种王者姿态，在麻醉药的世界里傲视群雄。这篇文章的标题try, try, and try again，更像是 约翰·格伦研发成功研发并推广丙泊酚后，最本真的一句感喟。

约翰·格伦并不是一名麻醉科医师，而是一名兽医。他自幼就对科学感兴趣，“在大学的兽医医院，不管动物大小，临床麻醉均由我负责。”在近十年的兽医麻醉领域，经由他手麻醉的动物不计其数，这位他从事麻醉化合物的筛选奠定了坚实基础。在上世纪70年代前后各类麻醉镇痛药物推陈出新的时刻，他有机会更加深入地研究各种麻醉和镇痛药物。

在进入公司后，约翰·格伦的任务是寻找能替代硫喷妥钠的药物。硫喷妥钠也是一种静脉麻醉药——可以推注到血管内，引起麻醉作用的药物。硫喷妥钠被发明的1936年，被认为是现代麻醉进入新纪元的标志。但是，这个药物的镇痛作用和肌松药物不强，绝非一种理想的麻醉药物。

约翰·格伦从公司研发的各类化合物样品中开始筛选，在上千种化合物里他们终于获得了至宝。在这篇回忆录中，尽管约翰·格伦对这个并不简单的过程着墨不多，但他在1980年《英国麻醉学杂志》所描述的丙泊酚动物麻醉摘要，几乎完美地总结了丙泊酚的药理学效应。

丙泊酚是静脉麻醉药的集大成者，其药理作用是其他麻醉药物所不可替代的。作为一种强效镇静剂，丙泊酚通常用于全身麻醉，也适用于手术时间短的小操作或检查。在文中，约翰·格伦的目光不仅是丙泊酚，更是对临床研究和推广过程的仔细回顾。他关注丙泊酚应用的上下游，既包括溶媒的选择和优化，还考扩输注泵的研发和输注模型的建立。

（编译 纪文焘 薄禄龙； 评述：邓小明）

原始文献：Glen JB. Try, try, and try again: personal reflections on the development of propofol. Br J Anaesth. 2019 Jul;123(1):3-9. doi: 10.1016/j.bja.2019.02.031.